溫馨提示

臨床試驗(yàn)必須為科學(xué)地檢測(cè)不同治療間的差異提供足夠的依據(jù)。樣本量應(yīng)當(dāng)足夠大，才能夠?qū)λ岢龅膯栴}作出可靠的回答。一個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量大小是由研究目的、反映研究目的的研究假設(shè)和由此導(dǎo)出的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)所確定的。臨床試驗(yàn)樣本量必須能夠滿足藥品監(jiān)督管理部門的法規(guī)要求，更要能夠滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

在2020年以前，我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》^[3]規(guī)定：
 

確切地講，臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)當(dāng)指完成試驗(yàn)后的樣本數(shù)目，而不是進(jìn)入試驗(yàn)的病例數(shù)。在制定研究計(jì)劃時(shí)必須考慮到入選和完成的病例數(shù)之間可能存在較大差異及試驗(yàn)過程中病例可能脫落的情況。

2020年版的GCP法規(guī)中已經(jīng)弱化了上述明確的樣本量規(guī)定，這提示上述的最低樣本量還可以作為試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量的參考，更重要的是在試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中需要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，統(tǒng)計(jì)假設(shè)以及設(shè)計(jì)類型等對(duì)試驗(yàn)所需的樣本量進(jìn)行科學(xué)測(cè)算，并合理決策。

另外，樣本量的大小也受到藥物上市前是否累計(jì)了足夠的安全性數(shù)據(jù)作為本藥品安全性的背書，例如最近FDA公布的糖尿病治療藥物臨床試驗(yàn)的安全性相關(guān)指導(dǎo)原則就要求此類藥物上市前需要達(dá)到上千例的安全性觀察樣本量方能證明其安全性，有興趣的同道可以學(xué)習(xí)一下。
 

受試者的選擇^[4]
 

藥物臨床試驗(yàn)作為一種人體試驗(yàn)，必須有受試者的參與。科學(xué)性和倫理性是選擇受試者時(shí)必須遵守的兩個(gè)原則。

在臨床試驗(yàn)方案開始階段納入受試者時(shí)，應(yīng)當(dāng)同時(shí)考慮入選標(biāo)準(zhǔn)（inclusive criteria ）和排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusive criteria）, 在試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)需要用到剔除標(biāo)準(zhǔn)（eliminate criteria)。對(duì)這些標(biāo)準(zhǔn)，在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)預(yù)先做出明確的規(guī)定。

入選標(biāo)準(zhǔn)是指進(jìn)入臨床試驗(yàn)的受試者必須完全滿足的條件。包括年齡范圍、性別、特別檢查或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果、診斷、允許的前期治療以及對(duì)器官功能的要求等。此外，受試者自愿參與并簽署知情同意書也是入選標(biāo)準(zhǔn)中的必要內(nèi)容。

入選標(biāo)準(zhǔn)必須預(yù)先在試驗(yàn)方案中作出規(guī)定并在納入受試者時(shí)嚴(yán)格遵循，因?yàn)檠芯拷Y(jié)果與研究人群密切相關(guān)，如果研究無法在其他人群中重現(xiàn)，將限制研究結(jié)果的推廣。漠視或偏離入選標(biāo)準(zhǔn)就意味著違背試驗(yàn)方案。 

制定入選標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)考慮到研究階段、研究適應(yīng)癥以及對(duì)已有非臨床和臨床研究情況的了解。在早期試驗(yàn)中受試者的族群變異可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)限制在狹小范圍內(nèi)，但當(dāng)藥物研究向前推進(jìn)時(shí)，受試者的人群應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大，以能反映出目標(biāo)人群的特性。

排除標(biāo)準(zhǔn)是指候選人不應(yīng)被納入臨床試驗(yàn)的判斷條件。候選人即使已完全滿足了入選標(biāo)準(zhǔn)，只要符合排除標(biāo)準(zhǔn)中的任何一條就不能進(jìn)入試驗(yàn)。制定排除標(biāo)準(zhǔn)一般考慮以下因素：

作為一個(gè)基本原則，受試者不應(yīng)同時(shí)參加兩個(gè)或兩個(gè)以上的臨床試驗(yàn)。育齡期婦女在參加臨床試驗(yàn)時(shí)通常應(yīng)采取高度有效的避孕措施。對(duì)男性受試者也應(yīng)考慮試驗(yàn)用藥物對(duì)其后代的潛在危害。如存在涉及致突變或生殖毒性的藥物，在試驗(yàn)中也應(yīng)提供適當(dāng)?shù)谋茉写胧?/span>

在做統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，有些病例不應(yīng)列入，例如試驗(yàn)中納入了不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者；未用藥或用藥極少（<10%）即退出了試驗(yàn)的受試者不列入療效分析中，但后者因藥品不良反應(yīng)而退出者應(yīng)納入安全性評(píng)價(jià)的分析中。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中需要考慮多種因素，一個(gè)周密、完善的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)能夠很好地實(shí)現(xiàn)研究目的，客觀、準(zhǔn)確地量度重要的臨床指標(biāo)，避免或最低程度地降低各種偏倚和誤差、機(jī)遇因素，從而最大程度降低受試者所面臨的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也能夠保證研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性。

[1] 田少雷編著. 藥物臨床試驗(yàn)與GCP. 北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社 2003.

[2] 田少雷. 談藥物臨床試驗(yàn)的意義及必須遵循的基本原則. 華夏醫(yī)藥, 2003, 7(5) 11-14. 

[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 藥品注冊(cè)管理辦法. 2007. 10. 

[4] 黨誠學(xué),田剛. 臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì). 西安:西安交通大學(xué)出版社, 2005.
 

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