圖4 可提取物和浸出物的評估分析

 

?  已知添加成分

? 從信息收集獲得已知添加成分，通過文獻(xiàn)調(diào)研獲得人每日允許暴露量(PDE)進(jìn)行半定量評估；

? 如無法獲得 PDE 值可參考 ICH Q3C、ICH Q3D 和 ICH M7 等指導(dǎo)原則，通過 LD50、TD50、LOEL、NOEL 等數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化得到評估限度。毒性數(shù)據(jù)可從結(jié)構(gòu)活性數(shù)據(jù)庫，如DEREK，ToxTree，LeadScope，CCRIS，HSDB，TOXNET，RTECS，TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL，TOXBIO 和 TOXCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學(xué)參考文獻(xiàn)中獲得。

?  經(jīng)積累的可能存在的成分

由于彈性體的組成較復(fù)雜且存在較多的變更風(fēng)險，故積累建立彈性體的可提取物數(shù)據(jù)庫很有必要，評估思路同已知添加成分。

?  需特殊關(guān)注的物質(zhì)

對于亞硝銨類、多環(huán)芳烴類、2-巰基苯并噻唑及指導(dǎo)原則中收錄的需關(guān)注的物質(zhì)建立經(jīng)驗證的方法進(jìn)行定量分析，以保證特殊關(guān)注雜質(zhì)在包裝系統(tǒng)中質(zhì)量可控。

?  未知成分

按照美國產(chǎn)品質(zhì)量研究所(PQRI)[15]中推薦的非腸道途徑產(chǎn)品的安全性閾值(SCT)為 1.5μg/天，界定閾值(QT)為 5μg/天，結(jié)合日服用最大藥量計算得到分析評價閾值(AET)，同時結(jié)合檢測儀器的特點選擇合適的內(nèi)標(biāo)進(jìn)行半定量評估，對未知雜質(zhì)進(jìn)行分析鑒定，經(jīng)鑒定可能有4種結(jié)果，確定的、可能的、不確定的、未知的，分別根據(jù)鑒定結(jié)果進(jìn)行再評估。

?  可提取物

? 對于不超過 AET 的可提取物，可界定該提取物導(dǎo)致的安全性風(fēng)險小，在后續(xù)的浸出物研究試驗中可不對該提取物進(jìn)行研究；

? 對于高于 AET 的可提取物，需進(jìn)行鑒別或結(jié)構(gòu)確認(rèn)以及半定量分析，進(jìn)行初步毒理學(xué)評估以判斷該物質(zhì)是否對人體有害。

1、若該提取物對人體無特殊安全性風(fēng)險，則在后續(xù)的浸出物研究試驗中可不對該提取物進(jìn)行研究;

2、若該提取物對人體有特殊的安全性風(fēng)險或具有結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(SAR)的相關(guān)風(fēng)險，則需在后續(xù)的遷移試驗中進(jìn)行該提取物的研究。

?  浸出物

? 如果浸出物含量低于人體每日允許暴露量(PDE)或 SCT 時，可認(rèn)為浸出物的水平對人體產(chǎn)生的風(fēng)險是可以接受的；

? 如果浸出物的含量高于 PDE ，則認(rèn)為浸出物的水平所產(chǎn)生的風(fēng)險是不可以接受的。如確定為包裝系統(tǒng)中的部分組件引入，建議更換包裝系統(tǒng)中該組件；

? 如果浸出物的含量高于 SCT ，需對化合物進(jìn)行鑒定，并明確是否存在警示結(jié)構(gòu)。如存在警示結(jié)構(gòu)，建議進(jìn)行該浸出物的細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗；如其 Ames 試驗結(jié)果為陽性，并確定為包裝系統(tǒng)中的某個組件引入，建議更換包裝系統(tǒng)中該組件；如不存在警示結(jié)構(gòu)，則該浸出物的含量不得超過 QT 值，否則應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)評估。
 

[1]  《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(國家藥品監(jiān)督管理局)

[2]  《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(國家藥品監(jiān)督管理局)

[3]  《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(國家藥品監(jiān)督管理局)

[4]  《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求(征求意見稿)》 

[5] USP<1663> Assessment of Extractables associated with Pharmaceutical Packaging/delivery System. 

[6] USP<1664> Assessment of Drug Product Leachables associated with Pharmaceutical Packaging/delivery System. 

[7]  <660> CONTAINERS —GLASS 

[8]  <661> CONTAINERS —PLASTICS 

[9]  YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》

[10]  《ASTM F 1980:2002無菌醫(yī)療器械包裝的加速老化試驗標(biāo)準(zhǔn)指南》 

[11]  殘留溶劑指導(dǎo)原則 Q3C(R7)

[12]  元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則 Q3D(R1)

[13]  M7評估和控制藥物中 DNA 反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險行業(yè)指南 

[14]  中國藥典2020年四部指導(dǎo)原則 9101《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則》 

[15]  PQRI美國產(chǎn)品質(zhì)量研究所-Product Quality Research Institute.
 

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